Les pathologies plaquettaires

Les thrombopénies sont définies par une diminution du taux de plaquettes dans le sang au-dessous de la valeur normale basse de la population (150 G/L). Les thrombopénies acquises sont très fréquentes. Les thrombopénies constitutionnelles sont des maladies rares dont la prévalence est probablement sous-estimée, avec de fortes variations géographiques. Elles sont présentes dès la naissance et généralement stables au long de la vie.

Nature des thrombopénies et manifestations cliniques usuelles

L’origine des thrombopénies constitutionnelles est génétique. Les mutations, très diverses, sont loin d’être toutes identifiées à ce jour. La thrombopénie est la conséquence d’un défaut de production ou d’une élimination accélérée des plaquettes. Dans la première catégorie, la plus fréquente, la thrombopénie résulte d’anomalies de gènes intervenant dans la différenciation ou la maturation des mégacaryocytes dans la moelle osseuse, ou dans l’étape suivante de libération des plaquettes dans le sang à partir des mégacaryocytes. Dans la seconde catégorie, la thrombopénie s’inscrit dans le cadre de maladies métaboliques rares, ou touchant le facteur von Willebrand (certaines maladies de Willebrand 2B ou les déficits congénitaux en ADAMTS13).

Les thrombopénies constitutionnelles s’expriment en général par une tendance hémorragique cutanéomuqueuse spontanée, ou provoquée lors de trauma ou actes invasifs. Si les thrombopénies majeures, inférieures à 20 G/L, ont presque toujours une expression clinique sévère, avec un risque de saignements profonds, les thrombopénies modérées ont une expression qui n’est pas directement proportionnelle au taux de plaquettes. Le volume des plaquettes est un des facteurs de susceptibilité, mais les comorbidités ou l’association à un défaut fonctionnel des plaquettes (« thrombopathie ») peuvent expliquer la tendance hémorragique parfois sévère de thrombopénies très modérées (100-150 G/L).
Certaines thrombopénies constitutionnelles s’accompagnent de symptômes touchant d’autres fonctions, selon le gène en cause : troubles sensoriels, déficits immunitaires, insuffisance rénale, anomalies du développement osseux ou mental, anémies, et certaines thrombopénies présentent une prédisposition au développement d’hémopathies malignes. On parle alors de thrombopénies « syndromiques ».

Les étapes du diagnostic

Le diagnostic d’une thrombopénie repose sur la numération plaquettaire réalisée dans le cadre d’un hémogramme. La nature constitutionnelle est évoquée devant la stabilité des numérations sur une longue période, un éventuel antécédent familial, la présence de symptômes évocateurs d’une pathologie syndromique, une morphologie particulière des plaquettes ou des leucocytes (plaquettes géantes, inclusions cytoplasmiques leucocytaires). Si chacun de ces éléments et a fortiori leur combinaison sont en faveur de la nature constitutionnelle, leur absence ne permet pas de l’exclure. Le diagnostic est parfois porté tardivement devant l’échec de plusieurs traitements d’une thrombopénie acquise immunologique avec laquelle elle a été d’abord confondue. Le diagnostic est confirmé, avec l’accord formel du patient, par l’analyse moléculaire orientée par la clinique vers des groupes de gènes candidats. A ce jour, une trentaine de gènes différents impliqués ont été identifiés.

La prise en charge

Le diagnostic précis établi, le patient est informé par le médecin réfèrent de la filière MHEMO et du centre de référence des pathologies plaquettaires héréditaires des mesures préventives communes aux maladies hémorragiques en général et des caractères propres à sa maladie (évolution possible, surveillance). Le médecin réfèrent intervient à de nombreuses reprises au cours de la vie du patient. Il préétablit la prise en charge des urgences (saignements, trauma, chirurgie) avec les professionnels de santé proches du patients (généraliste, pédiatre, infirmier(e)s) et les services d’urgence. Il rédige avec les spécialistes concernés les protocoles individuels pour les situations à risque programmées (actes invasifs diagnostic ou thérapeutique, grossesse). Il discute avec les prescripteurs les indications de traitements courants (anti-inflammatoires non stéroïdiens, anticoagulants, antiplaquettaires) susceptibles de majorer le risque de saignement chez les patients porteurs de formes modérées de thrombopénies.

Les traitements

Les traitements des thrombopénies constitutionnelles sont les traitements symptomatiques usuels des maladies hémorragiques (anti-fibrinolytiques pour les saignements de la sphère ORL et buccale, traitement hormonal des saignements gynécologiques) et/ou l’hémostase mécanique. Lorsque le saignement ne peut être contrôlé par ces moyens, le seul recours est l’administration préventive ou curative de concentrés plaquettaires. Leur efficacité est excellente dans la majorité des cas, mais une minorité de patients peuvent développer des anticorps contre des antigènes HLA ou plaquettaires, qui réduisent l’amplitude et la durée de l’effet des plaquettes transfusées. Leur sécurité et leur tolérance sont très bonnes, en dehors de possibles réactions transfusionnelles de faible intensité et facilement contrôlables. La disponibilité des concentrés plaquettaires en urgence est généralement bonne dans les centres hospitaliers. Ni les médicaments de première ligne des thrombopénies immunologiques (corticothérapie, immunoglobulines intraveineuses), ni la splénectomie ne sont durablement efficaces.

La transmission et le conseil génétique

Selon les règles de transmission Mendélienne, la maladie peut être présente ou non chez un apparenté direct, toucher les deux sexes ou seulement les hommes. Le conseil génétique est facilité par la connaissance de la mutation en cause, mais l’enquête familiale, y compris à la naissance, est en général basée sur la seule numération plaquettaire.
La recherche génétique à l’aide des méthodes de séquençage de nouvelle génération, permettant de découvrir de nouvelles mutations et mécanismes de thrombopénies constitutionnelles, se développe rapidement.

La recherche clinique

La recherche thérapeutique concerne les médicaments analogues de l’hormone thrombopoïétine (romiplostim par voie sous-cutanée, eltrombopag par voie orale) qui stimulent la production des plaquettes par les mégacaryocytes. Ces médicaments, utilisés pour le traitement de certaines thrombopénies acquises, semblent pouvoir atténuer la symptomatologie hémorragique spontanée et corriger la thrombopénie, au moins transitoirement, mais leur bénéfice et leur sécurité doivent être confortés et leur utilisation n’est pas actuellement autorisée dans les thrombopénies constitutionnelles, hors essais cliniques. Enfin, la thérapie cellulaire (allogreffe de cellules-souches hématopoïétiques), voire la thérapie génique, ne s’adressent qu’à de rares formes sévères notamment celles associées à un déficit immunitaire mettant en jeu le pronostic vital.

Les thrombopathies sont des pathologies liées à des anomalies de fonctionnement des plaquettes. Celles-ci ne peuvent donc remplir leur rôle d’arrêter le saignement en comblant une brèche vasculaire (hémostase primaire) et de permettre à la coagulation plasmatique de se mettre en place rapidement et efficacement. La numération plaquettaire est le plus souvent normale mais certaines thrombopathies s’accompagnent d’une diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie).

Nature des thrombopathies et manifestations cliniques usuelles

Avant de suspecter une thrombopathie constitutionnelle, il est primordial de s’assurer de l’absence de cause « acquise » pouvant entrainer une anomalie des fonctions plaquettaires. La cause la plus fréquemment retrouvée est la prise d’aspirine, d’un anti-inflammatoire non stéroïdien voire d’un inhibiteur de recapture de la sérotonine. Il faut aussi exclure la prise de médications souvent considérées comme anodines (phytothérapies, tisanes, …) qui peuvent contenir des extraits interférant avec les fonctions plaquettaires. Enfin, certaines pathologies peuvent aussi être responsables d’anomalies fonctionnelles des plaquettes telles que l’insuffisance rénale, la cirrhose hépatique, les syndromes myéloprolifératifs, certaines dysglobulinémies,…

Les thrombopathies constitutionnelles  peuvent être responsables d’une tendance hémorragique plus ou moins marquée. Les symptômes sont principalement cutanéomuqueux (ecchymoses, hématomes, épistaxis, gingivorragies) apparaissant soit spontanément soit après des chocs ou des gestes vulnérants. Des signes plus graves peuvent parfois être présents dans les pathologies les plus sévères (hématomes profonds, hémarthroses). La sévérité est très variable d’une pathologie à l’autre et il existe aussi une variabilité interindividuelle. Les thrombopathies les plus sévères sont principalement les anomalies de l’agrégation (Thrombasthénie de Glanzmann) et de l’adhésion (Maladie de Bernard-Soulier), beaucoup moins fréquentes.

La Transmission

Les thrombopathies constitutionnelles sont des pathologies d’origine génétique. Les gènes en cause sont nombreux (et la liste est encore très certainement incomplète) et peuvent être impliqués dans diverses étapes du fonctionnement plaquettaire : adhérence des plaquettes au sous endothélium (partie d’un vaisseau mis à nu lors d’une plaie vasculaire), agrégation plaquettaire primaire, anomalie d’un récepteur à un agoniste, anomalie de sécrétion, anomalie de signalisation intracellulaire et anomalie d’exposition des phospholipides. Les troubles de la sécrétion, souvent appelées « syndrome du pool vide » sont les anomalies les plus fréquentes.

Du fait de ce caractère génétique, la découverte d’une pathologie dans la famille entraine souvent une enquête familiale. Heureusement, la transmission des pathologies les plus sévères se fait principalement sur un mode autosomique récessif et les enfants des sujets atteints ne sont bien souvent que porteurs d’un seule copie du gène de la maladie (« hétérozygotes »), mais pas malades eux-mêmes.

Les étapes du diagnostic

Le diagnostic de thrombopathie est un diagnostic difficile et peu de tests peuvent être réalisés dans les laboratoires de premier recours. De plus, ces tests de première intention sont souvent peu sensibles et/ou peu spécifiques. Le patient devra, le plus souvent, avoir recours à un avis spécialisé dans le cadre du centre de référence sur les pathologies plaquettaires constitutionnelles.

A ce niveau, plusieurs analyses pourront être réalisées afin de poser le diagnostic : examen des plaquettes au microscope afin de rechercher des anomalies morphologiques (grande taille, granulations anormales, …), étude des fonctions plaquettaires (lumi-agrégométrie), quantification des récepteurs de la surface plaquettaire (cytométrie en flux) et, dans certains cas, étude de la sécrétion, de la signalisation intra-plaquettaire, étude en microscopie électronique et enfin  analyses génétiques après accord du patient.

Quoiqu’il en soit, il existe un nombre non négligeable de patients présentant des anomalies mineures des fonctions plaquettaires, à faible risque hémorragique spontané (mais à risque avéré en situation chirurgicale) pour lesquels aucun diagnostic précis ne peut être proposé à ce jour mais qui nécessitent une prise en charge et un suivi médical.

La prise en charge

Du fait de sa complexité, le diagnostic est fait dans la plupart des cas dans un centre référencé dans la filière MHEMO et le médecin référent met en place avec le patient un suivi régulier. Outre le suivi programmé, le médecin référent intervient aussi pour mettre en place avec les autres professionnels de santé (médecin traitant, médecin scolaire voire médecin du travail, anesthésiste, chirurgien, infirmière…) les protocoles de soins en cas d’urgence ou en cas de geste vulnérant (geste invasif, intervention chirurgicale) et les avis dans les situations spécifiques (conseil génétique, grossesses, traitements antithrombotiques, en concertation avec les disciplines concernées).

Les traitements

D’un point de vue thérapeutique, le traitement de choix des thrombopathies reste la transfusion de concentrés plaquettaires dont il existe deux types principaux : Les MCPS (Mélange de Concentrés Plaquettaires Standard) et les CPA (Concentré Plaquettaire d’Aphérèse) dont chacun présente des avantages et des inconvénients et qui sont choisis au cas par cas par le médecin prescripteur.

D’autres traitements existent comme la desmopressine pour les thrombopathies mineures et le facteur VII activé recombinant dans des cas très particuliers de Thrombasthénie de Glanzmann. Enfin, l’acide tranexamique, qui rend le caillot plus résistant en inhibant sa destruction physiologique, s’avère très utile, notamment en cas d’hémorragie muqueuse.

Par contre, certains médicaments sont déconseillés voire contre-indiqués car ils altèrent les fonctionnalités des plaquettes (aspirine, antiplaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens, …) ; si leur prescription est médicalement justifiée, une discussion entre le prescripteur et le médecin référent permet d’en définir au mieux les modalités. Le recours à la greffe de moelle osseuse dans le cas de formes sévères est exceptionnel.

La recherche clinique sur ces maladies

La recherche clinique concernant ces maladies, se concentre sur les études épidémiologiques et de nouvelles modalités de thérapie cellulaire. L’exploration du génome se développe rapidement pour rechercher les gènes en cause dans les nombreuses thrombopathies dont l’origine est encore inconnue.